Hòa thượng thế danh là Võ Hóa, pháp danh Chơn Húy, pháp hiệu Khánh Anh, Ngài sinh năm Ất Mùi (1895) tại xã Phổ Nhì, tổng Lại Đức, huyện Mộ Đức, tỉnh Quảng Ngãi. Khi nhỏ, Ngài theo học Nho, luôn tỏ ra là một Nho sinh xuất sắc.
Năm 21 tuổi (1916) nhận thấy cảnh thế phù du, cuộc đời là vô thường, giả tạm, Ngài quy y thọ giới tại chùa Cảnh Tiên. Năm 22 tuổi (1917) Ngài được nhập chúng tu học ở chùa Quang Lộc trong tỉnh, được ban pháp danh Chơn Húy. Sẵn có căn bản Hán học vững chắc, Ngài thâm nhập kinh tạng rất mau chóng. Ngài lần lượt thọ giới Sa Di và nghiên cứu Kinh, Luật, Luận rồi thọ giới Tỳ Kheo Bồ Tát với pháp hiệu Khánh Anh. Khi tròn 30 tuổi, Ngài trở thành một vị giảng sư Phật học nổi tiếng.
Năm 1927, Ngài được mời vào Nam làm Pháp sư dạy tại trường gia giáo chùa Giác Hoa tỉnh Bạc Liêu. Năm 1928, Ngài lại về dạy Phật pháp tại chùa Hiền Long tỉnh Vĩnh Long. Qua năm 1931, Ngài nhận lời mời làm trú trì chùa Long An, xứ Đồng Đế, tỉnh Cần Thơ. Ở đây Ngài có rất nhiều Tăng tín đồ đến cầu học.
Năm 1935, Ngài hợp tác với các Hòa thượng Khánh Hòa, Huệ Quang, Pháp Hải v.v... lãnh đạo Hội Lưỡng Xuyên Phật Học đặt trụ sở tại chùa Long Phước tỉnh Trà Vinh, và mở Phật Học Đường tại đây để đào tạo Tăng tài, truyền trì đạo pháp tại miền Nam. Ngài tham gia giảng dạy tại Phật Học Đường và cộng tác với tạp chí Duy Tâm, cơ quan truyền bá đạo Phật của Hội. Ngài viết nhiều bài báo cổ xúy phong trào chấn hưng Phật giáo nước nhà, mong sao theo kịp đà tiến triển các nước Phật giáo bạn như Trung Hoa, Nhật Bản v.v...
Năm 1940, Ngài được mời làm Pháp sư dạy ba tháng tại chùa Thiên Phước ở Tân Hương, tỉnh Tân An. Qua năm sau, Ngài lại đến dạy Phật học trong ba tháng cho Đại giới đàn chùa Linh Phong ở Tân Hiệp. Năm 1942 Phật Học Đường Lưỡng Xuyên tạm nghỉ mấy tháng vì thiếu tài chánh. Ngài về trú trì chùa Phước Hậu ở Trà Ôn, tỉnh Cần Thơ, mở các lớp giáo lý cho Tăng Ni và tín đồ ở đây. Năm 1945, Ngài được Hòa thượng Huệ Quang mời về dạy trường gia giáo tại chùa Long Hòa, quận Tiểu Cần, tỉnh Trà Vinh.
Sau Cách Mạng Tháng Tám năm 1945, Ngài về nhập thất tại chùa Phước Hậu để tâm nghiên cứu Tam Tạng kinh điển. Từ đó đến năm 1955, Ngài đã soạn thảo và phiên dịch rất nhiều tác phẩm. Ngài có cho xuất bản ba tập Khánh Anh Văn Sao. Một trong ba tập này in những bài Ngài viết về giáo lý, những bài sớ giảng và thi bút do Ngài sáng tác.
Năm 1955 Hội Phật Học Nam Việt thành lập, cung thỉnh Ngài vào ban Chứng minh Đạo sư của hội. Năm 1957, ngày mồng một tháng ba năm Đinh Dậu (31-3-1957) Đại Hội Giáo Hội Tăng Già Nam Việt Kỳ III họp tại chùa Ấn Quang, đã suy tôn Ngài lên ngôi Pháp Chủ để lãnh đạo Phật giáo miền Nam, kế nối Hòa thượng Huệ Quang viên tịch tại Tân Đề Li Ấn Độ, khi Hòa thượng lãnh đạo phái đoàn Phật giáo Việt Nam đi dự Hội nghị lần thứ 4 của Hội Thế Giới Phật Giáo Liên Hữu.
Cũng tại chùa Ấn Quang, ngày 10-9-1959, Đại Hội Giáo Hội Tăng Già Toàn Quốc Kỳ II đã long trọng suy tôn Ngài lên ngôi vị Thượng Thủ để cầm cương lĩnh vận mệnh Phật Giáo Việt Nam. Từ đó Ngài thường xuyên lưu trú tại chùa Ấn Quang để đôn đốc Phật sự và tiếp tục phiên dịch, trước tác. Ngài vẫn luôn tinh tấn tu hành, không giờ phút nào quên câu niệm Phật để cầu sanh Tây phương Lạc quốc.
Xuân Tân Sửu (1961), nhân dịp hành hương đầu năm, Ngài rời chùa Ấn Quang về thăm chùa Phước Hậu ở Trà Ôn, tỉnh Cần Thơ. Sau đó Ngài trở về chùa Long An xứ Đồng Đế, nơi Ngài đã từng trú trì từ năm 1931. Thấy trong người thay đổi, biết cơ duyên đến gần, Ngài cho gọi các đệ tử đến dặn dò khuyên bảo tu học và hành đạo, rồi niệm Phật, an nhiên thị tịch. Hôm đó là ngày 30 tháng giêng năm Tân Sửu (16-4-1961), lúc 16 giờ. Ngài hưởng thọ 66 tuổi đời với 45 năm sống với đạo.
Giáo Hội Tăng Già Toàn Quốc rước kim quan Ngài về chùa Ấn Quang cử hành trọng thể lễ mai táng tại An Dưỡng Địa Bình Chánh. Đến ngày 15 tháng 2 Đinh Mùi (25-3-1967) Giáo Hội Phật Giáo Việt Nam Thống Nhất long trọng cử hành lễ trà tỳ, rồi rước linh cốt Ngài về chùa Ấn Quang và chia thờ các nơi sau đây:
- Chùa Ấn Quang, trụ sở Giáo Hội Tăng Già Toàn Quốc.
- Chùa Long Phước (Trà Vinh), trụ sở Hội Lưỡng Xuyên Phật Học.
- Tháp Đa Bảo ở chùa Phước Hậu, Trà Ôn, Cần Thơ.
- Chùa Từ Nghiêm, trụ sở Ni bộ Bắc tông.
- Chùa Long Phước, trụ sở Giáo Hội tỉnh Vĩnh Long.
Sự nghiệp trước tác và dịch phẩm của Ngài để lại gồm có:
- Hoa Nghiêm nguyên nhân luận.
- Nhị khóa hiệp giải.
- 25 Bài thuyết Pháp của Thái Hư Đại Sư.
- Tại gia cư sĩ luật.
- Duy thức triết học.
- Qui nguyên trực chỉ.
- Và Khánh Anh Văn Sao (3 tập).
Hòa thượng Thích Khánh Anh là một vị cao Tăng bác học. Sự nghiệp hoằng dương chánh pháp, giáo hóa lợi sanh của Ngài rất lớn lao. Ngài xứng đáng là viên đá lớn trong lâu đài Phật Giáo Việt Nam. Ngài đã dày công đào tạo nhiều thế hệ Tăng Ni mà ngày nay, nhiều người trong số đó đủ khả năng và đức hạnh tiếp nối, vun đắp cho cây đại thụ Phật Giáo Việt Nam ngày một vững bền, xanh tươi.